• 1、無法**459，有哪些比較冷門的實用網(wǎng)站？
• 2、算盤的位數(shù)怎么看？
• 3、怎樣才能把魔塔里的公主救出來？
• 4、丙肝是怎么回事嚴(yán)重嗎？
• 5、書字的部首頁碼在第幾頁？

1、無法**459，有哪些比較冷門的實用網(wǎng)站？

前言

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2、算盤的位數(shù)怎么看？

對應(yīng)檔位，根據(jù)自己的習(xí)慣自己定，沒有確**置。

一般后面留夠10檔左右就可以**。

因為你算某一個算式時，在后面的10檔還可以算另一個算式，互不影響。

比如：78+97+197+374×26+….+459時，

正常算78+97+197，到374×26時，在后面10檔算374×26的數(shù)再加到前面的算式。互不影響。

3、怎樣才能把魔塔里的公主救出來？

殺敵耗血有一點隨機性誤差（在25分鐘內(nèi)殺到16層可得靈杖上23層到地下層殺血影

，可通過向前改系統(tǒng)時間實現(xiàn)，否則只能打到21層），需要買紅鑰匙2（錢100×2=200）

，初級法師耗血-100，高級法師耗血-300，白衣武士耗血?，靈法師耗血1/3，將十字架

給仙子可把生命和攻防升1/3，取圣水可把生命加倍，最后可以賣黃鑰匙19（錢7×19=133

）和藍(lán)鑰匙2（錢35×2=70），下地下層前防御要到4980

開始：生命1000，攻擊10，防御10，金幣0，經(jīng)驗0，鑰匙0

在序章與仙子對話

勇士：。。。。。。

仙子：你醒了！

勇士：。。。。。。你是誰？我在哪里？

仙子：我是這里的仙子，剛才你被這里的小怪打昏了。

勇士：。。。。。。劍，劍，我的劍呢？

仙子：你的劍被他們搶走了，我只來得及將你救出來。

勇士：那，公主呢？我是來救公主的。

仙子：公主還在里面，你這樣進(jìn)去是打不過里面的小怪的。

勇士：那我怎么辦，我答應(yīng)了國王一定要把公主救出來的，那我現(xiàn)在應(yīng)該怎么辦呢

？

仙子：放心吧，我把我的力量借給你，你就可以打贏那些小怪了。不過，你的先幫

我去找一樣?xùn)|西，找到了再來這里找我。

勇士：找東西？找什么東西？

仙子：是一個十字架，中間有一顆紅色的寶石。

勇士：那個東西有什么用嗎？

仙子：我本是這座塔守護(hù)者，可不久前，從北方來了一批惡魔，并將我的魔力封在

了這個十字架里面，如果你能將它帶出塔來，那我的魔力便會慢慢地恢復(fù)，到那時我便

可以把力量借給你去救出公主了。要記住：只有用我的魔力才能打開二十一層的門。

勇士：。。。。。。好吧，我試試看。

仙子：剛才我去看過了，你的劍被放在三樓，你的盾在五樓上，而那個十字架被放

在七樓。要到七樓，你的先取回你的劍和盾。另外，在塔里的其它樓層上，還有一些存

放了好幾百年的寶劍和寶物，如果得到它們，對于你對付這里面的怪物將有很大的幫助

。我這里有三把鑰匙，你先拿去，在塔里面還有很多這樣的鑰匙，你一定要珍惜使用。

勇敢的去吧，勇士！

得紅鑰匙1、藍(lán)鑰匙1和黃鑰匙1，開黃門

上01層取紅鑰匙開紅門殺兩個綠頭怪共-100=900和紅頭怪-40=860取黃鑰匙1

上02層

上03層殺小蝙蝠-190=670和兩個綠頭怪共-100=570，開黃門殺骷髏人-315=255取黃

鑰匙3，殺紅頭怪-40=215取鐵劍+10=20，殺兩個小蝙蝠共-120=95和紅頭怪-15=80取黃鑰

匙3，開黃門殺紅頭怪-15=65取紅+3=23、藍(lán)寶石+3=13和黃鑰匙2，吃一藍(lán)瓶血+500=565

，殺骷髏人-72=493，開黃門買攻擊（錢25）+4=27

此時：生命493，攻擊27，防御13，金幣6，經(jīng)驗29，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙6

下01層開黃門殺骷髏人-48=445取紅寶石+3=30和黃鑰匙1，吃一紅瓶血+200=645

上03層殺通往04層必經(jīng)之路上的兩個小蝙蝠共-42=603和三個紅頭怪共-12=591

上04層殺紅頭怪-4=587

下03層買攻擊+4=34

此時：生命587，攻擊34，防御13，金幣0，經(jīng)驗47，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙6

上04層殺兩個小蝙蝠共-42=545，開黃門殺青頭怪-176=369，開黃門殺骷髏人

-36=333，吃兩紅瓶血共+400=733

下01層殺骷髏人-36=697

上03層殺紅頭怪-4=693和小蝙蝠-21=672，買攻擊+4=38

此時：生命672，攻擊38，防御13，金幣1，經(jīng)驗71，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙4

下01層開黃門殺骷髏士兵-216=456取藍(lán)鑰匙1、黃鑰匙1和藍(lán)寶石+3=16

上04層殺兩個青頭怪共-266=190取黃鑰匙2，吃兩紅瓶血共+400=590，殺骷髏人

-27=563，開黃門殺青頭怪-133=430

下03層買攻擊+4=42

上04層開黃門殺兩個小蝙蝠共-16=414和紅頭怪

上05層殺兩個小蝙蝠共-16=398，開黃門和藍(lán)門取藍(lán)寶石+3=19和黃鑰匙1，開黃門

上06層開兩道黃門

上07層開紅門取藍(lán)鑰匙4、黃鑰匙2和紅+3=45、藍(lán)寶石+3=22，吃一藍(lán)瓶血+500=898

和兩紅瓶血共+400=1298

此時：生命1298，攻擊45，防御22，金幣18，經(jīng)驗110，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙3

下01層開黃門殺骷髏士兵-90=1208取黃鑰匙2和圣光徽

上03層買攻擊+4=49

上05層殺兩個小蝙蝠和兩個青頭怪共-130=1078，殺初級法師-140=938取紅寶石

+3=52

下03層買攻擊+4=56

此時：生命938，攻擊56，防御22，金幣2，經(jīng)驗139，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙4

上05層開黃門殺大蝙蝠-215=723取紅+3=59、藍(lán)寶石+3=25

此時：生命723，攻擊59，防御25，金幣12，經(jīng)驗147，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙3

升級（經(jīng)100），攻/防+10=66/32，血+1000=1723

此時：生命1723，攻擊66，防御32，金幣12，經(jīng)驗47，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙3

殺骷髏人和兩個骷髏士兵共-48=1675

下03層買攻擊+4=70

下01層開黃門殺初級法師-36=1639、綠頭怪、小蝙蝠和青頭怪-9=1630取黃鑰匙2，

吃兩紅瓶血共+400=2030

上03層買攻擊+4=74

此時：生命2030，攻擊74，防御32，金幣2，經(jīng)驗79，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙4

上05層殺大蝙蝠-99=1931取大鑰匙

上06層開兩道黃門殺兩個大蝙蝠共-198=1733

下03層買攻擊+4=78

此時：生命1733，攻擊78，防御32，金幣7，經(jīng)驗109，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙3

上05層升級，攻/防+7=85/39，血+1000=2733

此時：生命2733，攻擊85，防御39，金幣7，經(jīng)驗9，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙3

殺獸面人-252=2481，開黃門殺骷髏士兵-2=2479取鐵盾+10=49

下03層買攻擊+4=89

上05層殺骷髏士兵和四個初級法師共-4=2475取黃鑰匙2和藍(lán)鑰匙1

下03層買攻擊+8=97

此時：生命2475，攻擊97，防御49，金幣1，經(jīng)驗53，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙4

上04層開藍(lán)門殺獸面人-130=2345取2紅寶石共+6=103，殺獸面人-130=2215

下03層買攻擊+4=107

下01層開黃門殺獸面人-104=2111取黃鑰匙4和藍(lán)鑰匙1

上06層開黃門殺大蝙蝠-16=2095

下05層殺獸面人-104=1991

此時：生命1991，攻擊107，防御49，金幣38，經(jīng)驗101，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙7，黃鑰

匙6

升級，攻/防+7=114/56，血+1000=2991

下03層買攻擊+4=118

上04層殺獸面人-76=2915

下03層買攻擊+4=122

上07層開黃門殺骷髏隊長-170=2745取紅寶石+3=125，殺骷髏隊長-170=2575

下03層買攻擊+4=129

上04層殺初級衛(wèi)兵-1034=1541，開紅門殺大蝙蝠-9=1532取2藍(lán)寶石共+6=62，殺兩個

大蝙蝠共-6=1526

下03層買攻擊兩次共+8=137

此時：生命1526，攻擊137，防御62，金幣8，經(jīng)驗78，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙5

上08層殺大蝙蝠-3=1523和紅蝙蝠-1078=445

下05層升級，攻/防+7=144/69，血+1000=1445

上08層殺大蝙蝠和麻衣法師-253=1192，開黃門殺骷髏隊長-84=1108和兩個青頭怪取

藍(lán)寶石+3=72，開黃門和藍(lán)門殺大蝙蝠（不再到03層買攻擊，以后到11層買）

上09層開黃門（為避開麻衣法師多用黃鑰匙1）和藍(lán)門殺麻衣法師-244=864和石頭怪

人-258=606，吃一藍(lán)瓶血+500=1106，開黃門殺骷髏隊長-72=1034，取藍(lán)鑰匙2和青鋒劍

+70=214

此時：生命1034，攻擊214，防御72，金幣158，經(jīng)驗105，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙1

下06層殺兩個高級法師取黃鑰匙3

下05層升級，攻/防+7=221/79，血+1000=2034

上08層開黃門殺骷髏隊長-22=2012取黃鑰匙1和紅寶石+3=224，殺兩個青頭怪

上09層開兩道黃門殺兩個骷髏隊長共-44=1968取黃鑰匙4

下05層升級，攻/防+7=231/86，血+1000=2968

上10層取黃鑰匙3，殺兩個大蝙蝠和紅蝙蝠-222=2746

上11層買攻擊三次共+60（錢100×3）=291

此時：生命2746，攻擊291，防御86，金幣18，經(jīng)驗37，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙9

下09層殺兩個石頭怪人共-116=2630和三個骷髏隊長共-12=2618，吃一紅瓶血

+200=2818

下05層升級，攻/防+7=298/93，血+1000=3818

下04層殺紅蝙蝠-134=3684救小偷

勇士：你已經(jīng)得救了！

小偷：啊，那真是太好了，我又可以在這里面尋寶了！哦，還沒有自我介紹，我叫

杰克，是這附近有名的小偷，什么金銀財寶我樣樣都偷過。不過這次運氣可不是太好，

剛進(jìn)來就被抓了?，F(xiàn)在你幫我打開了門，那我就幫你做一件事吧。

勇士：快走吧，外面還有很多怪物，我可能顧不**。

小偷：不，不，不會有事的?？煺f吧，叫我做什么？

勇士：。。。。。。你會開門嗎？

小偷：那當(dāng)然。

勇士：那就請你幫我打開第二層的門吧！

小偷：那個簡單，不過，如果你能幫我找到一把嵌了紅寶石的鐵鋃頭的話，我還幫

你打通第十八層的路。

勇士：嵌了紅寶石的鐵鋃頭？好吧，我?guī)湍阏艺摇?/p>

小偷：非常地感謝。一會我便會把第二層的門打開。如果你找到那個鐵鋃頭的話，

還是來這里找我！

下02層開三道黃門取黃鑰匙6和紅+3=301、藍(lán)寶石+3=96

上07層殺紅蝙蝠-128=3556取藍(lán)寶石+3=99

上11層買攻擊+20=321

下09層殺麻衣法師-100=3456

下08層殺麻衣法師-100=3356，吃兩紅瓶血共+400=3756，殺初級衛(wèi)兵-51=3705和骷

髏隊長

下05層向商人買紅鑰匙1（錢100），升級，攻/防+7=328/106，血+1000=4705

上06層開紅門殺初級衛(wèi)兵-44=4661取紅+3=331、藍(lán)寶石+3=109，開藍(lán)門殺紅蝙蝠

-102=4559取黃鑰匙2，殺兩個骷髏隊長取小飛羽升級，攻/防+10=341/119，血

+1000=5559

此時：生命5559，攻擊341，防御119，金幣97，經(jīng)驗71，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙14

開藍(lán)門殺紅蝙蝠-82=5477取黃鑰匙3

上11層買攻擊+20=361

下05層殺初級衛(wèi)兵-31=5446，升級，攻/防+7=368/126，血+1000=6446

此時：生命6446，攻擊368，防御126，金幣44，經(jīng)驗10，藍(lán)鑰匙5，黃鑰匙17

上06層殺怪王-248=6198，取金塊+300

上11層買攻擊三次共+60=428

下02層開兩道黃門殺金衛(wèi)士-672=5526救老頭

勇士：您已經(jīng)得救了！

神秘老人：哦，我的孩子，真是太感謝你了！這個地方又臟又壞，我真的是快呆不

下去了。

勇士：快走吧，我還的走救被關(guān)在這里的公主。

神秘老人：哦，你是來救公主的，為了表示對你的感謝，這個東西就送給你吧，這

還是我年青的時候用過的。拿著它去解救公主吧！

得到鋼劍+70（30？）=498

救商人

勇士：您已經(jīng)得救了！

商人：哦，是嘛！真是太感謝你了！我是個商人，不知道為什么被抓到這里來了。

勇士：快走吧，現(xiàn)現(xiàn)您已經(jīng)自由了。

商人：哦，對對對，我已經(jīng)自由了。那這個東西就給你吧，本來我是準(zhǔn)備賣錢的。

相信它對你一定很有幫助！

得到鋼盾+30=156

上11層買攻擊+20=518

下10層開兩道黃門殺紅蝙蝠-4=5522和兩個麻衣法師共-200=5322取藍(lán)鑰匙2

下05層升級，攻/防+7=525/163，血+1000=6322

此時：生命6322，攻擊525，防御163，金幣86，經(jīng)驗34，藍(lán)鑰匙7，黃鑰匙13

下02層開黃門殺金衛(wèi)士-374=5948取藍(lán)鑰匙1、紅鑰匙1、黃鑰匙3和藍(lán)+9=172、紅寶

石+9=534各3

上10層開黃門殺紅蝙蝠取黃鑰匙4

下07層殺紅蝙蝠

下05層升級，攻/防+7=541/179，血+1000=6948

上06層殺怪王-71=6877

上08層開黃門殺紅蝙蝠和兩個怪王共-142=6735

上11層買攻擊三次共+60=601

此時：生命6735，攻擊601，防御179，金幣2，經(jīng)驗124，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙8，黃鑰

匙17

下05層升級，攻/防+7=608/186，血+1000=7735

上09層開黃門殺紅衣法師-514=7221取紅+3=611、藍(lán)寶石+3=189，開藍(lán)門和黃門取黃

鑰匙2和風(fēng)之羅盤

上12層

上13層殺金衛(wèi)士-322=6899

下05層升級，攻/防+7=618/196，血+1000=7899

上12層

上13層殺金衛(wèi)士-308=7591，開藍(lán)門

下11層買攻擊+20=638，開右邊紅門殺兩個獸面武士共-1016=6575，買攻擊+20=658

下05層升級，攻/防+7=665/203，血+1000=7575

此時：生命7575，攻擊665，防御203，金幣39，經(jīng)驗49，藍(lán)鑰匙6，黃鑰匙17

上11層殺冥衛(wèi)兵-1188=6387，開藍(lán)門和兩道黃門取紅寶石+9=674和紅鑰匙各3

下10層開紅門取紅+9=683、藍(lán)寶石+9=212各3

下05層升級，攻/防+7=690/219，血+1000=7387

上11層開藍(lán)門殺兩個冥衛(wèi)兵共-2248=5139取黃金盾+85=304，吃一藍(lán)瓶血+500=5639

，買攻擊兩次共+40=730

下05層升級，攻/防+7=737/311，血+1000=6639

此時：生命6639，攻擊737，防御311，金幣4，經(jīng)驗14，紅鑰匙2，藍(lán)鑰匙4，黃鑰匙

15

上10層開黃門殺獸面武士-278=6361取藍(lán)寶石+3=314，開黃門殺獸面武士-272=6089

取紅寶石+3=740

上14層開藍(lán)門殺兩個冥衛(wèi)兵共-1116=4973和高級衛(wèi)兵-1230=3743

上15層開紅門和兩道黃門取紅+6=746、藍(lán)寶石+6=320各2

此時：生命3743，攻擊746，防御320，金幣274，經(jīng)驗284，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙3，黃

鑰匙11

上16層開紅門

勇士：。。。。。。

紅衣魔王：停止吧！愚蠢的人類！

勇士：該停止的是你！魔王?？煺f，公主關(guān)在哪里？

紅衣魔王：等你打贏我再說吧！

與老頭對話

神秘老人：年輕人，你終于來了！

勇士：您怎么了？

神秘老人：我已經(jīng)快封不住它了，請你將這個東西交給彩蝶仙子，她會告訴你這是

什么東西，有什么用的！快去吧，再遲就來不及了！

得到神秘寶物！

下01層

下序章與仙子對話

仙子：嗯？！你手里的那個東西是什么？

勇士：這個？這是一個老人交給我的，是他叫我?guī)鼇碚夷愕摹Ｋf你知道它的來

歷和作用。

仙子：這個東西是仙界的圣物“靈之杖”，是很久以前的一個圣者留下的。它們一

共有三個，分別鑲著紅、綠、藍(lán)三種顏色的寶石。你現(xiàn)在拿著的是一顆鑲有藍(lán)寶石的“

冰之神杖”，應(yīng)該還有一個鑲有綠寶石的“心之神杖”和鑲有紅寶石的“炎之神杖”。

在這座塔的下面，封印著一只魔界的世獸，名叫“血影”，這三把“靈之杖”就是封印

的鑰匙。

勇士：封印鑰匙？

仙子：每一個“靈之杖”里面都有著很強的魔法力量，如果被惡魔得到了將會使它

的力量倍增。如果被惡魔將它們找齊的話。那么“血影”的封印便會解除！勇士，你還

是快去把我要的東西找來吧，等我恢復(fù)了魔力，我就可以幫你將“靈之杖”中的魔力都

開放出來！

上06層開黃門殺紅衣法師-380=3363和兩個石頭怪人

上09層殺獸面武士-260=3103

上10層殺紅衣法師-380=2723

上13層吃一藍(lán)瓶血+500=3223，殺冥衛(wèi)兵-540=2683

上15層與老頭對話

神秘老人：你好，勇敢的孩子，你終于來到這里了。我將給你一個非常好的寶物，

它可以使你的攻擊力提升120點，但這必須的用你的500點經(jīng)驗來進(jìn)行交換，考慮一下子

吧！

勇士：好吧，那就將那把劍給我吧！

神秘老人：那好吧，這把劍就給你了！

得到圣光劍+120=866（經(jīng)500）

與商人對話

商人：啊哈，歡迎你的到來！我這里有一件對你來說非常好的寶物，只要你出得起

錢，我就賣給你。

勇士：什么寶物？要多少錢？

商人：是這個游戲是最好的盾牌，防御值可以增加120點，而你只要出500個金幣就

可以買下。怎么樣？你有500個金幣嗎？

勇士：我有500個金幣。

商人：好，成交！

得到星光盾+120=440（錢500）

下11層吃一藍(lán)瓶血+500=3183，殺雙手劍士-540=2643，吃一藍(lán)瓶血+500=3143，殺冥

衛(wèi)兵-120=3023，開藍(lán)門和三道黃門取藍(lán)鑰匙3、黃鑰匙3和3藍(lán)寶石+9=449，殺兩個獸面

武士共-2=3021，買防御兩次共+40=489

此時：生命3021，攻擊866，防御489，金幣23，經(jīng)驗239，藍(lán)鑰匙4，黃鑰匙10

上12層開藍(lán)門殺高級衛(wèi)兵-213=2808和冥衛(wèi)兵-22=2786

下11層買防御+20=509

此時：生命2786，攻擊866，防御509，金幣38，經(jīng)驗354，藍(lán)鑰匙4，黃鑰匙10

上12層殺三個冥衛(wèi)兵和兩個金衛(wèi)士

下11層殺冥衛(wèi)兵，買防御三次共+60=569

上14層開藍(lán)門殺兩個冥衛(wèi)兵和高級衛(wèi)兵

上13層殺高級衛(wèi)兵和兩個冥衛(wèi)兵

下10層殺紅衣法師-300=2486

下11層殺高級衛(wèi)兵，買防御四次共+80=649

上12層開兩道黃門殺兩個雙手劍士取紅+3=869、藍(lán)寶石+3=652

下11層買防御+40=692

上12層開藍(lán)門殺冥戰(zhàn)士和兩個雙手劍士取紅+3=872、藍(lán)寶石+3=695

下05層向商人買紅鑰匙1（錢100）

上13層開紅門殺兩個冥戰(zhàn)士取紅+9=881、藍(lán)寶石+9=704各3，開紅門殺左下角的冥戰(zhàn)

士

此時：生命2486，攻擊881，防御704，金幣335，經(jīng)驗1659，藍(lán)鑰匙2，黃鑰匙8

升防御17次共+289（經(jīng)95×17）=993

下11層買攻擊三次共+60=941

下02層殺金隊長

上12層開黃門殺兩個金隊長取黃鑰匙2，開藍(lán)門殺靈法師-828=1658和兩個靈武士

上14層開藍(lán)門殺兩個冥武士、冥隊長和靈武士取大鑰匙

下13層開兩道黃門殺金隊長、金衛(wèi)士、冥武士、雙手劍士和兩個冥隊長

此時：生命1658，攻擊941，防御993，金幣1259，經(jīng)驗1154，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，

黃鑰匙8

取大飛羽升**，攻/防+30=971/1023，血+3000=4658，升**四次，攻/防

+80=1051/1103，血+12000=16658

下12層買攻擊八次共+160=1211，買防御四次共+80=1183

此時：生命16658，攻擊1211，防御1183，金幣59，經(jīng)驗74，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1，黃

鑰匙8

上16層殺紅衣魔王

上17層殺影子戰(zhàn)士

下11層買攻擊+20=1231，買防御+20=1203

上17層殺冥隊長

下13層升**到36級，攻/防+20=1251/1223，血+3000=19658

下11層買攻擊+20=1271

上17層殺靈武士-1826=17878（18164）和兩個冥隊長

下11層買防御+20=1243

上13層升防御四次共+68=1311

上17層殺十二個靈武士、冥隊長和影子戰(zhàn)士

上18層

此時：生命18164，攻擊1271，防御1311，金幣1912，經(jīng)驗1384，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙1

，黃鑰匙8

下12層吃一藍(lán)瓶血+500=18664，取星光神鋃

下04層與小偷對話

勇士：哈，快看，我找到了什么！

小偷：太好了，這個東西果然是在這里。好吧，我這就去幫你修好第十八層的路面

。

上05層向商人買紅鑰匙1（錢100）

上17層

上18層開兩道紅門救公主

勇士：公主！你得救了！

公主：啊，你是來救我的嗎？

勇士：是的，我的奉國王的命令來救你的。請你快隨我出去吧！

公主：不，我還不想走。

勇士：為什么？這里面到處都是惡魔。

公主：正是因為這里面到處都是惡魔，所以才不可以就這樣出去，我要看著那個惡

魔被殺**！英雄的勇士，如果你能夠?qū)⒛莻€大惡魔殺**，我就和你一起出去！

勇士：大惡魔？我已經(jīng)殺**了一個魔王！

公主：大惡魔在這座塔的最頂層，你殺**的可能是一個小隊長之類的惡魔

勇士：好，那你等著，等我殺了那個惡魔再來這里找你！

公主：大惡魔比你剛才殺**的那個厲害多了。而且他還會變身，變身后的魔王他的

攻擊力和防御力都會提升至少一半以上，你的小心！請一定要殺**大魔王！

上19層

下13層升防御兩次共+34=1345，升攻擊四次共+68=1356

上18層

上19層殺兩個紅衣魔王取星光神劍+150=1506和光芒神盾+190=1535

下13層升防御10次共+170=1705（最好再升5次攻擊，否則殺19層冥靈魔王需要5000

秒）

上19層殺冥靈魔王

勇士：大魔頭，你的**期到了！

冥靈魔王：哈哈哈，你也真是有意思，別以為蝶仙那家伙給了你力量你就可以打敗

我，想打敗我你還早著呢！

勇士：廢話少說，去**吧！

冥靈魔王：看不出你還有兩下子，有本領(lǐng)的話來21樓。在那你，你就可以見識到我

真正的實力了！

此時：生命18664，攻擊1506，防御1705，金幣2328，經(jīng)驗255，藍(lán)鑰匙1，黃鑰匙8

上20層殺八個靈武士和八個冥隊長取藍(lán)鑰匙8和紅鑰匙4，殺八個白衣武士取黃鑰匙8

和取紅+12=1518、藍(lán)寶石+12=1717各4，殺四個影子戰(zhàn)士

下08層殺白衣武士

下07層開四道藍(lán)門殺四個白衣武士取幸運十字架

此時：生命445，攻擊1518，防御1717，金幣5048，經(jīng)驗2630，紅鑰匙4，藍(lán)鑰匙5，

黃鑰匙16

上13層升攻擊27次共+459=1977（如果殺19層冥靈魔王前升5次攻擊，這次就升22次

）

下11層買防御50次共+1000=2717

下序章與仙子對話（生命和攻防升1/3）

勇士：仙子，我已經(jīng)將那個十字架找到了。

仙子：你做得很好。那么，現(xiàn)在我就開始授與你更強的力量！咪啦哆咪嘩。。。。

。。好了，我已經(jīng)將你現(xiàn)在的力量提升了！記?。喝绻銢]有足夠的實力的話，不要去

第二十一層！在那一層里，你所有寶物的法力都會失去作用！快走吧，殺**魔王后，來

第二十二層上找我！

此時：生命593，攻擊2636，防御3622，金幣48，經(jīng)驗65，紅鑰匙4，藍(lán)鑰匙5，黃鑰

匙16

上19層

上20層

上21層殺兩個靈法師和冥靈魔王

此時：生命264，攻擊2636，防御3622，金幣572，經(jīng)驗526，紅鑰匙4，藍(lán)鑰匙5，黃

鑰匙16

冥靈魔王：啊。。。。。。怎么可能，我怎么可能會被你打敗呢！不，不要這樣。

。。。。。。。。。。。。

上22層與仙子對話

仙子：做得很好?，F(xiàn)在你已經(jīng)將那個可惡的冥靈魔王給殺了，快去找另外的兩個“

靈杖”吧，找齊了以后再來找我！要記住，如果我不把封印解開的話，最底層的怪物你

是殺不了的！

開四道紅門取四個金幣共+1200，殺三個靈武士取紅+15=2651、藍(lán)寶石+15=3637各5

，吃一藍(lán)瓶血+500=764

上23層下開藍(lán)門取大鑰匙3

此時：生命764，攻擊2651，防御3637，金幣2210，經(jīng)驗901，紅鑰匙3，藍(lán)鑰匙7，

黃鑰匙19

上23層左開兩道藍(lán)門和紅門取三個金幣共+900，殺八個靈武士和四個靈法師取10紅

寶石+30=2681

此時：生命152，攻擊2681，防御3637，金幣4806，經(jīng)驗2365，紅鑰匙2，藍(lán)鑰匙5，

黃鑰匙19

上23層右開兩道藍(lán)門和紅門取三個金幣共+900，殺八個靈武士和四個靈法師取10藍(lán)

寶石+30=3667

此時：生命31，攻擊2681，防御3667，金幣7402，經(jīng)驗3829，紅鑰匙1，藍(lán)鑰匙3，

黃鑰匙19

上23層下開藍(lán)門和紅門殺八個靈武士和四個靈法師，吃六紅瓶血共+1200和四藍(lán)瓶血

共+2000

此時：生命1548，攻擊2681，防御3667，金幣9098，經(jīng)驗5293，藍(lán)鑰匙2，黃鑰匙19

吃六藍(lán)瓶血共+3000，取四個小飛羽和兩個大飛羽升級

此時：生命14548，攻擊2781，防御3767，金幣9098，經(jīng)驗5293，藍(lán)鑰匙2，黃鑰匙

19

下13層吃一藍(lán)瓶血+500=15048，升攻擊55次共+935=3716

上23層左殺冥靈魔王取炎之靈杖

上23層右殺冥靈魔王取心之靈杖

下22層吃四藍(lán)瓶血共+2000=17048，與仙子對話

勇士：快看，我全部都找到了，我找齊所有了！

仙子：嗯，不錯，現(xiàn)在我們可以解除這里面的封印了！那就讓我們開始吧！神之“

靈杖”呀！放射出你們的魔力吧！哈哩咪哆唏咪啦~~~~~~

勇士：。。。。。。（又來了?。?/p>

仙子：。。。。。。好了，我已經(jīng)將它們?nèi)齻€“靈之杖”的魔力都開放出來了！公

主就由我來救出去，你快去最底層殺了那個大魔頭吧！要記?。∪绻麤]有萬分的把握，

一定不要去開最后的那扇花形門！一但進(jìn)去了，你將不能再回來！

上23層下殺冥靈魔王

下20層吃四藍(lán)瓶血共+2000=19048和八紅瓶血共+1600=20648

下12層吃一藍(lán)瓶血+500=21148和兩紅瓶血共+400=21548，向商人賣黃鑰匙19得錢

7×19=133和藍(lán)鑰匙2得錢35×2=70

下10層吃一藍(lán)瓶血+500=22048和四紅瓶血共+800=22848

下09層吃一藍(lán)瓶血+500=23348和三紅瓶血共+600=23948

下07層吃兩紅瓶血共+400=24348

下06層吃三藍(lán)瓶血共+1500=25848

下05層吃一藍(lán)瓶血+500=26348和一紅瓶血+200=26548

下01層吃一藍(lán)瓶血+500=27048和四紅瓶血共+800=27848

上02層吃一藍(lán)瓶血+500=28348

上11層吃兩紅瓶血共+400=28748和一藍(lán)瓶血+500=29248

此時：生命29248，攻擊3716，防御3767，金幣10471，經(jīng)驗1097

買防御61次共+1220=4987，買攻擊43次共+860=4576

上13層升攻擊11次共+187=4763

下05層升攻擊+5=4768

下03層買攻擊兩次共+8=4776

上14層吃兩藍(lán)瓶血共+1000=30248和兩紅瓶血共+400=30648，取圣水生命加倍=61296

上23層下

此時：46級，生命61296，攻擊4776，防御4987，金幣21，經(jīng)驗22，鑰匙0

下地下層殺兩個靈法師、四個靈武士和冥靈魔王，吃十藍(lán)瓶血共+5000，取兩個小飛

羽升級到48級，攻/防+10=4796/5007，血+1000

此時：48級，生命34243，攻擊4796，防御5007，金幣1256，經(jīng)驗1097，鑰匙0

殺血影結(jié)束游戲

4、丙肝是怎么回事嚴(yán)重嗎？

丙肝是肝癌的一個主要致病因素。全球約有7100萬人感染丙肝**，世衛(wèi)組織估計，2016年，約有39.9萬人**于丙肝導(dǎo)致的肝硬化和肝細(xì)胞癌（原發(fā)性肝癌）。我國丙肝感染約有1000萬例，中疾控數(shù)據(jù)顯示，2019年新發(fā)病數(shù)有近22萬。

好在，丙肝是可以治愈的。感謝科學(xué)家們幾十年堅持不懈的努力，隨著抗丙肝****藥的問世，徹底消除丙型肝炎這一惡疾的目標(biāo)已經(jīng)有望實現(xiàn)。

今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主是發(fā)現(xiàn)丙型肝炎**的三位**學(xué)家。其中，第一位發(fā)現(xiàn)丙型肝炎的科學(xué)家阿爾特，在苦苦尋覓丙肝**的途中，曾吶喊道：請“肝神”指一條明路吧！

Oh GREAT LIVER in the sky,

Show us where and tell us why

Send us thought that will inspire us

Let us see this elusive virus

——Harvey J. Alter，1988.

撰文 | 何笑松（加州大學(xué)戴維斯醫(yī)學(xué)院退休教授）

來源：返樸

原標(biāo)題：《肝神在上：誰能拯救七千萬慢性丙肝病患？》

2020年10月5日，諾貝爾獎委員會宣布，**學(xué)家阿爾特（Harvey J. Alter）、霍頓（Michael Houghton）、萊斯（Charles M. Rice）三人共同獲得2020年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎**”。這是繼1976年的乙型肝炎**諾貝爾醫(yī)學(xué)獎之后，為第二種肝炎**的發(fā)現(xiàn)所頒發(fā)的諾獎。

**性肝炎是一大類常見病。感染肝臟、引起肝炎的**共有五型。這些**傳染的途徑和預(yù)后各不相同。五型肝炎中最常見的是甲、乙、丙三型，危害最大的則是乙型和丙型。甲型肝炎**通過糞-口途徑傳染，預(yù)后較好，絕大多數(shù)患者能自行清除**，完全康復(fù)，不會轉(zhuǎn)變成慢性感染。乙型和丙型**通過血液和身體的密切接觸傳染。成年人被乙型或丙型肝炎**感染后，相當(dāng)一部分患者（乙型約10%，丙型約70%）轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝?，終身攜帶**。**攜帶者即使沒有臨床癥狀，仍可通過血液將**傳給他人。乙型和丙型肝炎**的慢性感染大大增加了發(fā)生肝硬化，乃至肝癌等終末期肝病的風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的健康和生命。

據(jù)世衛(wèi)組織（WHO）估計，全球共有大約7100萬慢性丙肝患者，2016年一年**于由丙肝**造成的肝硬化或肝癌人數(shù)近40萬[1]。**的慢性丙肝患者人數(shù)約為1000萬[1,2] 。乙肝**危害的人數(shù)更是數(shù)倍于丙肝**。

由此不難理解，為什么乙肝和丙肝**的發(fā)現(xiàn)者都贏得了諾獎。雖然兩種**的發(fā)現(xiàn)前后相隔二十年，二者發(fā)現(xiàn)的經(jīng)過都充滿了戲劇性。本文講述關(guān)于丙肝**的故事，但這必須從乙肝**的發(fā)現(xiàn)說起。

輸血后肝炎之謎

19世紀(jì)末到20世紀(jì)上半葉是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的黃金時期，注射器的發(fā)明、藥物針劑以及輸血和血液制品的推廣使用，拯救了無數(shù)的生命。與此同時，醫(yī)學(xué)界也注意到這些治療措施有時會導(dǎo)致肝炎。病人接受輸血后發(fā)生肝炎，成為臨床上一個棘手的難題。據(jù)估計，20世紀(jì)中期，在美國接受輸血后發(fā)生肝炎的比例曾高達(dá)30%。由于對引起肝炎的病原體一無所知，也就無從鑒別哪些供血者和血液樣品帶有傳染性。為了防止發(fā)生輸血后肝炎，尋找肝炎病原體已經(jīng)成為刻不容緩的緊急任務(wù)。

就在此時，有兩位科學(xué)家正關(guān)注著一項與肝炎風(fēng)馬牛不相及的研究。1964年，美國遺傳學(xué)家布倫堡（Baruch Blumberg）與美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）一名年輕的研究人員阿爾特（Harvey J. Alter）開始合作，研究世界各地的不同人群中，由遺傳因素造成的血清中所含蛋白質(zhì)成分的差異。

他們發(fā)現(xiàn)，在一名澳大利亞土著居民的血液中，有一種獨特的蛋白質(zhì)，能被紐約市一名血友病患者的血清中所含的抗體識別。

血友病是一種遺傳病，病人血液中缺少某些凝血因子，使得凝血功能受損，微小損傷即可造成嚴(yán)重出血。這些病人需要經(jīng)常接受輸血，或輸入由血液制成的濃縮凝血因子來進(jìn)行治療。如果所接受的血液中含有病人自身的免疫系統(tǒng)從未接觸過的異源蛋白質(zhì)（抗原），病人就可能產(chǎn)生與之相應(yīng)的特異性抗體。布倫堡將他新發(fā)現(xiàn)的這種蛋白質(zhì)命名為“澳大利亞抗原”，簡稱“澳抗”。那個血友病人血清中所含的特異性抗體可以用來探測其它血液樣品中是否存在澳抗。

美國的一般人群帶有澳抗的比例不高，布倫堡對澳抗這種蛋白質(zhì)的功能也一無所知。然而，兩個偶然遇到的病例，將布倫堡的研究引向了一個全新的方向。

布倫堡的實驗室中有個女技術(shù)員，工作中經(jīng)常接觸含有澳抗的血清樣品。由于自己的血液中不含澳抗，因此她通常用自己的血清作為澳抗陰性的實驗對照。1967年的一天，她感覺不適，而且出現(xiàn)黃疸癥狀，被診斷為肝炎。當(dāng)她再次采集自己的血清來測定澳抗時，發(fā)現(xiàn)已從陰性轉(zhuǎn)為陽性。另外一個病例是澳抗陰性的唐氏癥患者，在被研究期間得了肝炎，澳抗也由陰轉(zhuǎn)陽。布倫堡于是恍然大悟，將澳抗與肝炎聯(lián)系起來。

與此同時，紐約血液中心有個叫普林斯（Alfred Prince）的研究人員，也利用來自一名接受過多次輸血治療的血友病人的血清抗體，在一批輸血后肝炎患者的血液中找到一種與肝炎密切相關(guān)的新抗原，隨后普林斯又發(fā)現(xiàn)，這種抗原就是已知的澳抗。

遺傳學(xué)家布倫堡無心插柳柳成蔭，一個華麗轉(zhuǎn)身成為公認(rèn)的肝炎**研究先驅(qū)， 并因此榮獲1976年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，并且證明它與血清性肝炎（輸血后肝炎當(dāng)時的名稱）的聯(lián)系”（盡管有人認(rèn)為普林斯對證明這一聯(lián)系的貢獻(xiàn)比布倫堡更大）。

雖然此時澳抗的本質(zhì)仍屬未知——可能是導(dǎo)致肝炎的病原體（肝炎的原因），也可能是人體患肝炎后產(chǎn)生的反應(yīng)（肝炎的結(jié)果）——但阿爾特已經(jīng)敏銳地意識到，對供血者普遍進(jìn)行澳抗的篩選，將有助于防止輸血后肝炎。于是他開始為此發(fā)聲呼吁[3]。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，澳抗就是乙型肝炎**的外殼蛋白質(zhì)，它被正式命名為“乙型肝炎表面抗原”。緊隨乙肝**之后，甲型肝炎**也被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的診斷試劑隨之被開發(fā)出來，可以準(zhǔn)確方便地鑒別出被甲肝、乙肝**感染的病人。尤其重要的是，乙肝**攜帶者可以沒有任何肝炎臨床癥狀，他們的血液如果被用于輸血，就可能讓接受者染上乙肝。在阿爾特與其同事的大力推動下，澳抗發(fā)現(xiàn)的短短幾年后，全美所有的血庫都對供血者實行了強制性的乙肝表面抗原篩選。

這一措施顯著降低了輸血后肝炎的發(fā)病率，但是并沒有像人們期待的那樣，杜絕輸血后肝炎的發(fā)生。 最初，這被歸咎于檢測方法不夠靈敏，血液中抗原濃度較低時可能漏檢；但在新的檢測方法大幅度提升靈敏度以后，輸血后肝炎依然存在。

到了1970年代末，乙肝表面抗原發(fā)現(xiàn)的十年之后，阿爾特等人終于確定，除了乙型肝炎之外，還存在其它類型的肝炎，可通過血液傳染。阿爾特籠統(tǒng)地稱之為非甲非乙型肝炎，因為還不了解它的病因是一種，還是多種病原體[4,5]。研究人員不得不重振旗鼓，投入新一輪的探索。

捉摸不定的丙肝**

有了發(fā)現(xiàn)兩種肝炎**（特別是乙肝**）的成功經(jīng)驗在先，是不是就能駕輕就熟地找出非甲非乙型肝炎的病原體？

事實證明，沒這么簡單。

乙肝**的發(fā)現(xiàn)過程中最關(guān)鍵的一項突破，莫過于確定澳抗與輸血后肝炎的聯(lián)系。確定這種聯(lián)系，依靠兩個關(guān)鍵要素：已被發(fā)現(xiàn)的澳抗，和能夠方便準(zhǔn)確地探測到澳抗的抗體?？墒菍τ诜羌追且倚透窝?，研究人員對其抗原或抗體都一無所知，又該從何處著手？

盡管情況不容樂觀，有一項重要進(jìn)展還是帶來了希望。阿爾特與NIH的同事普賽爾（Robert Purcell），以及美國疾控中心（CDC）的布雷德利（Daniel Bradley）等幾個團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，將非甲非乙型肝炎病人的血清注射到最接近人類的靈長類動物——黑猩猩——體內(nèi)，可以引發(fā)非甲非乙型肝炎，這表明黑猩猩可以作為非甲非乙型肝炎的實驗動物模型。再以陶瓷濾器將病人血清中可能含有的細(xì)菌濾除，過濾后的血清仍然能使黑猩猩致病，這表明病原體應(yīng)當(dāng)是一種（或幾種）比細(xì)菌小的**，而非細(xì)菌[6]。

阿爾特的首要目標(biāo)是防止輸血后肝炎的發(fā)生，為此必須找到一種方便靈敏的檢驗方法，可以清楚地區(qū)分正常血液和致病血液?？墒撬膱F(tuán)隊用盡各種傳統(tǒng)方法，不管是直接探測病原體，還是間接探測人體對病原體的免疫反應(yīng)產(chǎn)物，都沒有成功。

在此過程中，阿爾特收集整理了一套血清樣品，其中有些來自感染了非甲非乙型肝炎的病人或黑猩猩，作為陽性的標(biāo)準(zhǔn)樣品；另一些來自患有其它肝臟疾病的病人，作為陰性對照。每個樣品有一個代碼，只有他本人掌握解碼的密鑰。新開發(fā)的任何一種檢驗方法都必須經(jīng)過這套標(biāo)準(zhǔn)樣品的測試，準(zhǔn)確地鑒別出其中所有的陽性和陰性樣品，才能通過。

從1978年開始，十年間，先后有多個研究非甲非乙型肝炎檢測試劑的團(tuán)隊，前仆后繼地向阿爾特的這套標(biāo)準(zhǔn)樣品發(fā)起了共約20次挑戰(zhàn)，全都鎩羽而歸，無一例外。

1982年，出生于英國的**學(xué)家霍頓（Michael Houghton）移居美國，加入舊金山灣區(qū)新成立的凱榮（Chiron）公司，主持非甲非乙型肝炎病原體的研究。團(tuán)隊里有兩位骨干，華裔博士郭勁宏（George Kuo）和朱桂霖（Qui-Lim Choo）。八十年代初，正是以重組DNA為代表的分子生物學(xué)研究方興未艾之際，霍頓決定摒棄著眼于**的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的傳統(tǒng)策略，另辟蹊徑，采用基因克隆的方法，直接尋找**的遺傳物質(zhì)——核酸（DNA或者RNA）。

劃時代的重組DNA技術(shù)是在上世紀(jì)七十年代初期誕生的。美國斯坦福大學(xué)的伯格（Paul Berg）成功地把分別來自兩種不同**的兩個DN**段準(zhǔn)確地拼接到一起，成為一個連續(xù)的重組DNA分子。一年后，伯格的同事科恩（Stanley Cohen）和加州大學(xué)的博耶（Herb Boyer）使用質(zhì)粒構(gòu)建重組DNA分子，把伯格的結(jié)果向前又推進(jìn)一步。

質(zhì)粒是大腸桿菌中常見的一種環(huán)狀DNA分子，它**于細(xì)菌染色體之外，可以自主**（參見《啥是質(zhì)粒？從生物武器到轉(zhuǎn)基因食物都跟它有關(guān)》）?？贫靼奄|(zhì)粒從細(xì)菌中分離出來，在特定的位置切開，插入一段來自不同生物（可以是**，或者任何高等動植物，乃至人類）的、帶有特定基因的DN**段，再連結(jié)成環(huán)狀，第二將所得到的重組質(zhì)粒送回大腸桿菌細(xì)胞。隨著細(xì)菌的生長，細(xì)胞中的重組質(zhì)粒也得到**擴增——這一過程就叫做基因克隆。質(zhì)粒就是用來克隆外源基因的載體。任何一種基因通過克隆之后，就可以很容易地在細(xì)菌中大量制造出來，供各種研究所用。除了質(zhì)粒，還有一種感染大腸桿菌的DNA**，叫做 λ 噬菌體，也可以作為克隆外源基因的載體。

基因克隆的第一步是取得帶有**的樣品——患非甲非乙型肝炎的病人或黑猩猩的肝臟或血漿，從中分離出核酸，將RNA轉(zhuǎn)化成DNA，與經(jīng)過切割的 λ 噬菌體載體混合，使之形成重組DNA分子。這樣得到的產(chǎn)物叫做基因文庫，其中包含大量的重組DNA分子，每個分子帶有一個外源基因的插入片段，絕大多數(shù)來自病人或者黑猩猩本身的基因組，一小部分可能來自肝炎**。

怎樣鑒別出那些專屬于**的基因呢？

霍頓第一嘗試分別構(gòu)建兩個基因文庫，一個使用肝炎患者的核酸，另一個使用健康個體的核酸，第二通過一些特殊手段，排除兩個基因文庫共有的基因，只留下肝炎基因文庫特有的基因。采用這樣的方法，他果然找到了一批只存在于肝炎基因文庫的外源基因片段?？墒沁M(jìn)一步的測試表明，這些都是在感染肝炎**后表達(dá)量增加的宿主基因產(chǎn)物，代表著宿主對**的反應(yīng)，而不是**本身的基因。這個結(jié)果表明，實驗的思路是正確的，但或許是由于**基因的含量太低，所用方法的靈敏度不夠，所以失敗了?；纛D只能改弦更張，嘗試別的辦法。

為了提高**基因篩選的靈敏度和特異性，減少假陽性結(jié)果，在郭勁宏的建議下，霍頓決定采用針對肝炎**蛋白質(zhì)的特異性抗體，但不是用它去直接探測臨床樣品中的**蛋白質(zhì)，而是間接篩選克隆到噬菌體載體上的**基因在細(xì)菌里合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

但是，這樣的抗體從何而來？唯一可能的來源就是非甲非乙型肝炎病人的血清。

然而，這些血清中究竟有沒有霍頓想要的抗體，如果有的話，含量是不是足夠，誰也不知道。以乙肝為例，病人血液中有大量的**表面抗原，但是卻沒有針對表面抗原的抗體。只有到了肝炎痊愈，**被清除后，這樣的抗體才會出現(xiàn)?？墒钱?dāng)時卻還沒有發(fā)現(xiàn)罹患非甲非乙型肝炎后自行恢復(fù)的病例。

搜尋未知**就像是在大海里捕撈一種從來沒有人釣到過的魚。假定在一片海域可能有這種魚出沒，但此魚的口味十分刁鉆，只咬一種從來沒人用過、其它魚類一概不吃的魚餌。漁夫不知道這個魚餌是什么，于是就準(zhǔn)備了一大批魚鉤和他所能找到的所有的不同食材，每只魚鉤掛上一塊，全都扔進(jìn)海里，第二坐等魚兒上鉤。

采用這樣的策略釣魚能有幾分勝算，這是所有人的疑問。但漁夫霍頓還是拿定主意，揚帆出海。為了盡可能提高基因文庫中**基因的含量，霍頓決定選用一份感染能力最強的非甲非乙型肝炎血液樣品來制備基因文庫。要做到這一點，多虧了肝炎的黑猩猩模型——將每個待測的病人或者黑猩猩血樣逐級稀釋，分別接種到黑猩猩體內(nèi)，觀察發(fā)病情況，即可找到仍然保持感染能力的最高稀釋度。稀釋度越高，表示這份血液中所含的**越多?；纛D向CDC的布雷德利要到了一份患病黑猩猩的血漿，其感染能力達(dá)到已知的最高水平。他親自動手，把樣品放入離心機高速旋轉(zhuǎn)，使血漿中所含的**顆粒沉淀，分離出核酸，制成基因文庫，交給朱桂霖。

朱桂霖將基因文庫按一定比例與大腸桿菌混合，使其中的一小部分細(xì)菌被重組噬菌體感染，第二將細(xì)菌平鋪在瓊脂培養(yǎng)基上。未受感染的細(xì)菌在瓊脂表面正常生長，連成一片，像草坪一樣。進(jìn)入細(xì)胞的噬菌體則開始繁殖**，同時按照所攜帶的外源基因片段合成外源蛋白質(zhì)。噬菌體**到一定程度后，細(xì)菌細(xì)胞被殺**破裂，釋放出新產(chǎn)生的噬菌體，再感染周圍的細(xì)菌，開始新一輪的噬菌體DNA**和外源基因表達(dá)。如此反復(fù)循環(huán)，最后在長滿瓊脂表面的不透明的細(xì)菌草坪中出現(xiàn)許多透明的斑點，叫做噬菌斑，每個噬菌斑都是因同一個原始重組噬菌體的感染而被殺**的細(xì)菌，其中含有擴增后的噬菌體，以及噬菌體所帶外源基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。只要基因文庫與細(xì)菌的比例合適，一片直徑15厘米的圓形瓊脂培養(yǎng)基表面可以有幾千個噬菌斑，彼此互不相連。

培養(yǎng)基中的白色細(xì)菌草坪上的透明圓斑即是**制造的噬菌斑丨來源：**

下一步就是用針對非甲非乙型肝炎**蛋白質(zhì)的抗體，去釣出那些含有**蛋白質(zhì)的噬菌斑，找到**基因?；纛D只能寄希望于他用來當(dāng)魚餌的肝炎病人血清，希望其中恰好含有這樣的抗體。他制作的第一個基因文庫經(jīng)篩選后，沒有得到任何**基因。于是他另起爐灶，用同一份黑猩猩血液重新制作一個基因文庫。這一次在實驗過程中不幸發(fā)生技術(shù)故障，所得到的核酸樣品外觀不很正常。他猶豫再三，最后決定還是繼續(xù)進(jìn)行下去，完成了基因文庫的制作，交給同事篩選。

同時，霍頓決定改變抗體的來源，換用一個肝臟炎癥特別嚴(yán)重的肝炎病人的血清，理由是癥狀嚴(yán)重可能是因為****特別活躍，患者的免疫反應(yīng)特別強烈，血清中的抗**抗體含量也許就特別高。

這一次篩選，總共得到六個陽性的噬菌斑，從中分離出六個重組噬菌體。其中是不是帶有**基因？由于早先的技術(shù)故障，所有人都不抱多少希望。后續(xù)的測試不出所料地將這六個克隆的基因一個接一個地排除……輪到最后一個克隆基因了，實驗記錄本上的編號是5-1-1，竟然并非來源于黑猩猩宿主的基因組，而是一個前所未知的基因，極有可能就是新**！

隨后的6個月里進(jìn)行的一系列測試終于沒有令人失望。5-1-1號克隆的確來自一種新**的RNA，但只是它的一小段。這一點難不倒研究人員。他們很快就以這個小片段作為把手，從基因文庫中把與它重疊的新**RN**段逐一找到，拼接成完整的**RNA，發(fā)現(xiàn)5-1-1號克隆只占它的1.5%?；纛D將新**正式命名為丙型肝炎**[7]。

值得一提的是，得到5-1-1號克隆以后，霍頓又用同一份黑猩猩血液制作了幾個基因文庫，卻再也沒有直接篩選到來自同一**的第二個克隆，充分說明了這條技術(shù)路線的困難程度。在不得已的情況下采取一個近乎**的全新策略，居然能如愿以償?shù)卣业轿粗男?*，不能說不包含幾分運氣的成分。可是機遇只會眷顧**放棄的追求者?；纛D成功的背后是整個團(tuán)隊連續(xù)六年堅持不懈的努力，數(shù)不清的失敗，以及累計篩選數(shù)以千萬計的重組噬菌體的巨大工作量。

霍頓的工作之所以意義重大，不僅在于他發(fā)現(xiàn)了一個臨床醫(yī)學(xué)上十分重要的新**，還在于他開創(chuàng)了一條搜尋未知病原體的全新途徑，啟迪了其他新的病原體的發(fā)現(xiàn)，堪稱居功至偉。

霍頓團(tuán)隊通過這條途徑發(fā)現(xiàn)丙肝**的過程之所以如此曲折艱難，主要的障礙就是丙肝**的遺傳物質(zhì)及其基因產(chǎn)物在血液中的含量比其它一些**，例如乙肝**，低得多。要到以PCR為基礎(chǔ)的核酸擴增技術(shù)開發(fā)完善并普遍應(yīng)用之后，這個障礙才被逐步克服。新一代核酸測序技術(shù)以及生物信息學(xué)的發(fā)展，更大大加快了病原體的發(fā)現(xiàn)和鑒定過程。時至今日，對于一種未知的新發(fā)病原體，例如****，從采集樣品到測定**基因序列并確定其為新型**，很可能只需要短短幾天[8]。三十年來分子生物學(xué)飛速發(fā)展，帶來的變化何止天翻地覆！

發(fā)現(xiàn)丙型肝炎**以后，霍頓團(tuán)隊當(dāng)即利用基因工程的方法，將**基因轉(zhuǎn)移到大腸桿菌和酵母菌中，制造出**蛋白質(zhì)，作為抗原，來檢測血液中是否存在針對它們的抗體。他們發(fā)現(xiàn)，這樣的抗體只存在于患有丙型肝炎（即非甲非乙型肝炎）的黑猩猩血清中，而不在患有甲型或乙型肝炎的黑猩猩血中。這表明，這樣制造出來的**蛋白質(zhì)可以作為丙型肝炎的診斷試劑！于是，霍頓向阿爾特索取了他的那套標(biāo)準(zhǔn)血清樣品，用來進(jìn)行最后的評判。所有的非甲非乙型肝炎樣品都測出陽性結(jié)果，無一漏網(wǎng)；所有的對照樣品都測出陰性結(jié)果，明白無誤。試驗圓滿成功，阿爾特夢寐以求的丙型肝炎診斷試劑終于誕生了[9]。

1990年，凱榮公司的丙型肝炎診斷試劑被FDA正式批準(zhǔn)，并用于為美國所有的血庫篩選供血者。到了1992年，美國輸血后肝炎的發(fā)病率降到了1.5%。此后，丙型肝炎診斷試劑又得到改進(jìn)，檢測靈敏度進(jìn)一步提高。從1992年到1997年，阿爾特跟蹤研究了650例接受輸血的病人，沒有發(fā)現(xiàn)一例輸血后肝炎，發(fā)病率降到了0.15%以下，與1970年相比，降幅高達(dá)99.5%。

為什么發(fā)病率沒有完全降到零？一般認(rèn)為，這并不是由于血液中還存在未知的肝炎**，而是因為肝炎**感染人體后，要經(jīng)過一段時間才能產(chǎn)生抗體，而在這段空窗期內(nèi)，血液里的**已經(jīng)能夠傳染肝炎。采用以PCR為基礎(chǔ)的高靈敏度核酸擴增方法來直接探測丙肝**RNA，就可以解決這個殘留的輸血安全問題。

阿爾特和霍頓對防止輸血后肝炎和發(fā)現(xiàn)丙肝**做出了杰出的貢獻(xiàn)，2000年，二人榮獲被視為諾獎風(fēng)向標(biāo)的拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎。

藥物開發(fā)之爭

1957年，英國**學(xué)家艾薩克斯（Alick Isaacs）和林登曼（Jean Lindenmann）正在研究流感**。當(dāng)時已知流感**能感染體外培養(yǎng)的雞胚胎細(xì)胞，把細(xì)胞殺**。不過二人發(fā)現(xiàn)，如果先用加熱滅活的流感**處理細(xì)胞，細(xì)胞就能對流感**產(chǎn)生抵抗力，之后再遇到活**，也不會被感染。他們推測，雞胚細(xì)胞接觸到**的流感**以后能產(chǎn)生某種物質(zhì)，抑制流感**的生長。他們把這種物質(zhì)命名為“干擾素”。

保護(hù)我們身體的免疫大軍中有一支前哨部隊，稱為天然免疫系統(tǒng)，它是人體與生俱來的保護(hù)機制，構(gòu)成對抗病原體感染的第一道防線。這支前哨部隊的一個主要武器，是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的具有不同免疫功能的一些小分子蛋白質(zhì)，統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。干擾素就是一類重要的細(xì)胞因子。繼艾薩克斯和林登曼之后，其他研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)干擾素有許多重要的功能，例如直接抑制**的**繁殖。而且干擾素的抗**作用沒有專一性，并非只針對流感**，而是對許多**都有效。

早在丙肝**發(fā)現(xiàn)之前的1986年，就有人嘗試用干擾素治療非甲非乙型肝炎，并且取得了不錯的效果。1991年，干擾素被正式批準(zhǔn)用于治療丙肝。以干擾素配合一種小分子抗**藥利巴韋林（ribavirin），用于丙型肝炎，可以在大約一半的病人中實現(xiàn)清除**，徹底治愈的理想效果。由此，丙肝成為干擾素在臨床應(yīng)用中最主要的適應(yīng)癥。

遺憾的是，干擾素療法的副作用極為嚴(yán)重。接受治療的病人會出現(xiàn)發(fā)熱、疲倦、肌肉酸痛等等一系列癥狀，類似得了流感。這是因為人體被流感**感染后，天然免疫系統(tǒng)受****，產(chǎn)生干擾素來對抗感染。流感的臨床癥狀，在很大程度上屬于體內(nèi)產(chǎn)生的干擾素及其它細(xì)胞因子的副作用。除此之外，干擾素還可能引起嚴(yán)重的抑郁癥。許多病人由于不能忍受這些副作用，無法完成24周到48周的正常療程，被迫降低劑量或者中斷治療，嚴(yán)重影響了療效。

治療丙肝的高效低毒的理想藥物，直到2010年才出現(xiàn)。這一里程碑式的重大進(jìn)展，可以追溯到丙肝**發(fā)現(xiàn)伊始的1990年代。其中的兩位關(guān)鍵人物，在他們開始進(jìn)行研究時，未必預(yù)見到自己的工作日后會有如此深遠(yuǎn)的影響。

盡管霍頓得到的丙肝**基因克隆為開發(fā)丙肝檢測試劑鋪平了道路，但要證明這一新**的確是非甲非乙型肝炎的病原體, 還缺少最后一個關(guān)鍵證據(jù)，那就是將克隆的**基因組接種到黑猩猩中，能引起非甲非乙型肝炎。

除此之外，為了研究丙肝**的生物學(xué)性狀，尤其是在肝細(xì)胞中**生長的特性，就必須讓**在實驗室里培養(yǎng)的細(xì)胞中生長。丙肝**基因組被克隆以后，就有人將它輸入體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然克隆的**基因組可以指導(dǎo)合成**的各種蛋白質(zhì)，卻不能產(chǎn)生新的**顆粒。原因何在？

1996年，美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的**學(xué)家萊斯（Charles Rice）發(fā)現(xiàn)，丙肝**RNA分子的末端有個特別的結(jié)構(gòu)，在被克隆的丙肝**基因組中丟失了。會不會就是這個缺失的結(jié)構(gòu)影響了**的生長**？

萊斯構(gòu)建了新的丙肝**基因組克隆，將RNA分子末端的這個結(jié)構(gòu)添補回去，第二滿懷希望地把這個“完整”的**RNA注射到黑猩猩肝臟內(nèi)。黑猩猩還是沒有得上肝炎，哪怕表現(xiàn)出任何遭到感染的跡象。實驗失敗了。

不為挫折所阻，萊斯繼續(xù)探索。他進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，克隆得到的丙肝**基因組中有一些突變。他推測，這些突變可能在被克隆之前就已存在于宿主內(nèi)，也可能是在被人工克隆的過程中發(fā)生的。不論是哪一種情況，突變可能影響了**RNA的**能力。那么怎樣才能把這些突變恢復(fù)到突變發(fā)生前的核苷酸呢？

突變發(fā)生的位點是隨機的，不同的RNA分子可能在不同的位點存在突變。萊斯分析比較了一大批克隆得到的**RNA分子，找到每一個存在變異的位點，在這個位點上選用最普遍的公用核苷酸來嘗試修正突變造成的變異。用這樣的方法，萊斯構(gòu)建出丙肝**的一個“共有基因序列”，把它注射到黑猩猩體內(nèi)，果然引起了肝炎！這表明，他已經(jīng)得到了一個具有感染能力的丙肝**基因組[10]。這一重要突破不僅坐實了丙肝**就是非甲非乙型肝炎的病原體，而且為丙肝**的分子生物學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

2001年，萊斯離開華盛頓大學(xué)，加盟紐約的洛克菲勒大學(xué)。洛克菲勒大學(xué)是美國歷史悠久的**學(xué)研究搖籃，曾經(jīng)孕育了包括流感**、黃熱**、脊灰**等一系列重要病原體的許多重大發(fā)現(xiàn)。萊斯的到來又使之成為丙肝**的研究重鎮(zhèn)，取得一系列開創(chuàng)性的成果。

大約與萊斯同時，德國美茵茨大學(xué)的**學(xué)家巴騰許拉格（Ralf Bartenschlager）也構(gòu)建了一個丙肝**的共有基因序列。他想讓這個**基因組在體外培養(yǎng)的肝臟細(xì)胞中**生長，卻失敗了。改用萊斯的克隆以后，還是沒有成功。

巴騰許拉格后來轉(zhuǎn)到德國最古老的海德堡大學(xué)任教，在風(fēng)光旖旎的內(nèi)卡河畔繼續(xù)探索這個難題。他聯(lián)想到與丙肝**有親緣關(guān)系的其它一些**，基因組中即使丟失了某些基因，**RNA還能在細(xì)胞中**。如果去掉丙肝**基因組中那些與RNA**無直接關(guān)系的部分，例如編碼**外殼蛋白質(zhì)的那些基因，只留下RNA**所必須的部分，讓**丟掉包袱，輕裝上路，是不是就能提高**RNA在培養(yǎng)細(xì)胞中的**效率？像這樣精簡而成的人造**結(jié)構(gòu)叫做“**子”。這一次，試驗終于成功了[11]！

隨后，巴騰許拉格與萊斯對**子系統(tǒng)的**RNA以及細(xì)胞株進(jìn)行了一系列改進(jìn)，終于得到了可以在培養(yǎng)細(xì)胞中高效**的丙肝**RNA。雖然**子不帶**的外殼蛋白質(zhì)基因，不能包裝出完整的**顆粒，但可以用來研究丙肝**RNA**的生物學(xué)機制。更重要的是，它有可能用來在體外高效快速地篩選抑制丙肝****的化合物分子，作為治療丙肝的候選藥物。

在此之前，有效的小分子抗**藥物寥寥無幾。由美國**資助的生物醫(yī)學(xué)類研究課題中，有關(guān)**病的研究在資助金額上多年獨占鰲頭，取得的成果是由幾種抗HIV藥物聯(lián)合組成的高效抗逆轉(zhuǎn)錄**療法 (HAART)，即所謂的“雞尾酒療法”。 它可以有效地延長患者生命，卻無法將**徹底清除，充分說明了開發(fā)抗**藥物的艱難程度（參閱《雞尾酒療法問世與南非**悲劇——誰之功，誰之過？| “世紀(jì)絕癥”的四十年（下）》）。盡管如此，在丙肝****子系統(tǒng)問世以后，還是有一批研究人員投入了海選抗丙肝化學(xué)藥物的比拼，競爭極為激烈。

丙肝**RNA的**依靠的是蛋白質(zhì)NS5B，即**本身的RNA聚合酶。**所用的原料分子是核苷酸，根據(jù)**的單鏈RNA分子的核苷酸序列，RNA聚合酶將原料核苷酸一一連結(jié)起來，形成新的**RNA。丙肝**有許多不同的基因型，彼此之間差異很大，但是這些不同基因型的RNA聚合酶則十分相似，這意味著，只要找到一種能抑制RNA聚合酶活性的藥物，就可能對各種基因型的**都有效，起到事半功倍的效果。

美國新澤西州有一家研制抗**藥物的小公司，叫做法莫賽特（Pharmasset），利用丙肝**子系統(tǒng)找到一些化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于核苷酸的小分子化合物。這些核苷酸類似物能被丙肝**的RNA聚合酶誤認(rèn)為是制造RNA的核苷酸原料，添加到新合成的RNA鏈上；可是這些偽裝的原料分子一旦進(jìn)入位置，下一個核苷酸就再也連接不上，**RNA的延長就此終止?？磥磉@些核苷酸類似物有希望成為抑制丙肝**RNA**的藥物?？墒牵@些化合物到了動物體內(nèi)后，就都出了問題，有些很快就降解失效，有些難以進(jìn)入肝細(xì)胞，研究就此停滯不前。

2005年，法莫賽特公司延聘剛離開一家大藥廠的化學(xué)家索非亞（Michael Sofia），負(fù)責(zé)抗丙肝**藥物的研制，希望他能將這一項目帶出困境。索非亞與他的團(tuán)隊成員殫精竭慮，嘗試對那些核苷酸類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行各種各樣的修改。他們發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入細(xì)胞的核苷酸類似物本身的抗**能力并不強，可是經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)所含一系列代謝酶的作用，能夠轉(zhuǎn)化成為具有高活性的分子結(jié)構(gòu)，有效抑制**RNA的**。但原有的核苷酸類似物接受這種轉(zhuǎn)化的效率很低，必須改用另一種結(jié)構(gòu)略有不同的前體?？墒悄欠N前體分子又帶有負(fù)電荷，無法穿過肝細(xì)胞表面的細(xì)胞膜。為了使它能穿膜進(jìn)入肝細(xì)胞，又必須設(shè)法作進(jìn)一步的修飾，將負(fù)電荷屏蔽起來……就這樣，每一個問題的解決，總是伴隨著新問題的產(chǎn)生。成功的希望，一次又一次地被打碎，最后目標(biāo)似乎總是可望而不可及。

索非亞早年在康奈爾大學(xué)求學(xué)，曾以本科生的身份到一個化學(xué)教授的實驗室當(dāng)助手。他開始做第一個實驗時，有個研究生學(xué)長將他拉到一旁，鄭重其事地告誡：“你得明白，來做研究，你的努力只有百分之二十能成功，百分之八十全是失敗。所以你得滿足于百分之二十的成功率。要不然，就趁早別干?！?多年以后，索非亞談到研制丙肝藥物的個中艱辛?xí)r，回憶起那位師兄，說道：“現(xiàn)在我終于曉得，他可真是個樂天派??！”

經(jīng)歷了無數(shù)次的失敗，索非亞與他的團(tuán)隊終于成功設(shè)計出一個不帶電荷的藥物分子，可以順利地進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)由肝細(xì)胞內(nèi)特有的一種代謝酶的作用，脫去屏蔽，暴露出負(fù)電荷，成為活性物質(zhì)的前體。由于帶有負(fù)電荷，這些前體分子無法再穿過細(xì)胞膜離開肝細(xì)胞，只能在肝細(xì)胞內(nèi)逐步轉(zhuǎn)變成抑制**RNA**的活性結(jié)構(gòu)。同時，人體內(nèi)的其它細(xì)胞不含有那種特殊的酶，不會留存藥物分子，這就大大降低了藥物對人體的毒副作用。所有研究人員孜孜以求的口服高效低毒抗丙肝藥物終于誕生了，起名為索非布韋（sofo**uvir）[12]。當(dāng)索非亞在一個專業(yè)會議上首次披露這一成果時，全場鴉雀無聲。盯著屏幕上顯示的數(shù)據(jù)，另一家公司的一個與會者喃喃地自言自語：“比賽結(jié)束了……”

2012年，美國研制抗**藥物的龍頭老大吉利德（Gilead）公司以112億美元的高價收購了法莫賽特。2013年，美國FDA正式批準(zhǔn)索非布韋用于治療慢性丙型肝炎，吉利德公司隨即將它推向市場。除了索非布韋，還有另一種藥物雷迪帕韋（ledipasvir）同樣是經(jīng)由**子系統(tǒng)篩選得到，但針對的靶標(biāo)是丙肝**的另一種蛋白質(zhì)NS5A。這兩種藥物聯(lián)用，只需經(jīng)過8至12周的治療，94%至99%的病人都能清除**，徹底痊愈，而且副作用極低。

丙肝治療**藥的誕生過程充分說明，成功的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和藥物開發(fā)離不開堅實的基礎(chǔ)研究。研制抗丙肝**藥的巨大成功，為人類消除丙型肝炎帶來了曙光。2016年，世衛(wèi)組織（WHO）制定了預(yù)防和治療雙管齊下，到2030年在全球基本控制乙型肝炎和丙型肝炎的規(guī)劃。

對于丙型肝炎來說，由于缺少有效的疫苗，實現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵在于廣泛開展**核酸檢測，找到慢性患者，特別是無癥狀**攜帶者，積極進(jìn)行抗**治療。一個沒有丙型肝炎的新世界已經(jīng)出現(xiàn)在地平線上。這一美好愿景的實現(xiàn)，將為丙肝研究人員近半個世紀(jì)的艱苦努力樹立一座豐碑。這一群體的三位杰出代表——阿爾特、霍頓和萊斯——榮獲2020年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，自是實至名歸；然而每一獎項每年最多三人獲獎的規(guī)定，難免造成遺珠之憾。

在此之前的2016年，巴騰許拉格、萊斯和索非亞由于對丙肝**體外**系統(tǒng)及治療藥物作出了杰出貢獻(xiàn)，共同獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎。頒獎儀式上，萊斯分享了他認(rèn)識的一個家庭的故事。二十年前，這家一個幼小的女兒不幸感染了丙型肝炎。夫婦二人不知是否應(yīng)讓愛女接受副作用嚴(yán)重且療效不確定的干擾素治療。痛苦糾結(jié)之中，他們找到萊斯，征詢意見。最后夫婦二人決定暫緩治療，等待新療法的問世。就在拉斯克獎頒獎儀式的前一周，這對夫妻來信祝賀萊斯獲獎，同時向他報喜：他們的女兒經(jīng)過新一代抗丙肝藥物的治療，已經(jīng)痊愈，結(jié)婚，家庭幸福，有了個一歲半的女兒，而且正懷著第二胎。“作為一個從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，沒有一項褒獎比這更大，來得更出人意料?！比R斯動情地說。

萊斯的真情表露，代表了廣大丙肝**研究人員的心聲。

主要參考資料

Houghton M. The long and winding road leading to the identification of the hepatitis C virus. J Hepatol. 2009; 51: 939-48.

2000 Lasker Clinical Medical Research Award. http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-virus-and-its-detection-in-blood-for-transfusions/.

2016 Lasker Clinical Medical Research Award. http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-replicon-system-and-drug-development/.

其他參考文獻(xiàn)

[1] WHO. Hepatitis C. 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c.

[2] Gao Y et al. 2019 https://doi.org/10.1093/ofid/ofz040.

[3] Alter HJ et al. Hepatitis-associated antigen. To test or not to test? Lancet. 1970; 2: 142-3.

[4] Alter HJ et al. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77: 691-9.

[5] Feinstone ** et al. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292: 767-70.

[6] Alter HJ et al. Tran**issible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1: 459-63.

[7] Choo QL et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244: 359-62.

[8] Ren LL et al. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study. Chin Med J (Engl). 2020; 133: 1015‐24.

[9] Kuo G et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.

[10] Kolykhalov AA et al. Tran**ission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277: 570-4.

[11] Lohmann V et al. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science. 1999; 285: 110–13.

[12] Sofia MJ et al. Discovery of a β-d-2′-deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem. 2010; 53: 7202-18.

5、書字的部首頁碼在第幾頁？

書沒有部首，是獨體字。在難檢字索引第四畫可以找到，我的字典在459頁。

• 1、筆記本電腦產(chǎn)品**，有用過小米筆記本的嗎？
• 2、有沒有適合程序員專用的筆記本電腦？
• 3、別克和雪佛蘭哪個檔次高？
• 4、運營的職業(yè)規(guī)劃和職業(yè)**是什么？
• 5、如何找到目標(biāo)客戶群？

1、筆記本電腦產(chǎn)品**，有用過小米筆記本的嗎？

小米筆記本目前正在使用中，無論是外觀造型還是使用體驗，總體來說是一款值得入手的筆記本產(chǎn)品，結(jié)合自身的使用體驗從外觀、性能、性價比三方面，介紹一下。

1.外觀：小米筆記本產(chǎn)品線涵蓋了辦公本、性能本、游戲本三個細(xì)分領(lǐng)域，機身的設(shè)計風(fēng)格保持了一貫的簡約，輕薄便攜、超窄邊框、全貼合屏幕、超長續(xù)航、金屬機身、專業(yè)揚聲器、獨特散熱系統(tǒng)、手環(huán)或指紋解鎖、豐富擴展接口（以上功能并非每款小米筆記本均支持），可滿足用戶對筆記本的使用需求。

2.性能：小米筆記本根據(jù)不同的**全系使用因特爾酷睿系列的移動端處理器，輔以集成或**的高性能顯卡，高速ssd固態(tài)硬盤和快速DDR4內(nèi)存，預(yù)裝了Windows10**作系統(tǒng)，從硬件和軟件上保證了日常辦公、觀影聽歌、游戲娛樂的使用需要，特別針對移動辦公所需，更有4G版本的筆記本產(chǎn)品。

3.性價比：小米的產(chǎn)品一貫以性價比著稱，小米筆記本系列也不例外，與同配置的其他品牌筆記本相比，價格絕對低于其他產(chǎn)品，與同價格的其他品牌筆記本相比，體驗絕對高于其他產(chǎn)品。

根據(jù)所問辦公用的需要，推薦兩款小米筆記本產(chǎn)品：

1.小米筆記本Air 13.3″，輕薄金屬，僅1.3KG重，僅14.8mm厚，第八代英特爾?酷睿? i5處理器，Intel UHD Graphics 620 集成顯卡，8GB DDR4，256GB PCIe SSD固態(tài)硬盤，9.5小時續(xù)航，AKG 揚聲器，全尺寸背光鍵盤，支持指紋識別，價格4999元，普通的文件處理、資料匯總、素材搜索可選。

2.小米筆記本Pro 15.6″ GTX版，全金屬強化機身，第八代英特爾? 酷睿? i5 處理器， GTX 1050 Max-Q **顯卡 4GB GDDR5 顯存，8GB 2400MHz 雙通道內(nèi)存，256GB PCIe SSD固態(tài)硬盤，全覆蓋的7大接口，哈曼Infinity定制揚聲器，19.5mm大鍵距全尺寸背光鍵盤，支持指紋識別，價格6299元，在基本的移動辦公基礎(chǔ)上，需要創(chuàng)建、編輯和共享圖形渲染及視頻內(nèi)容可選。

2、有沒有適合程序員專用的筆記本電腦？

很慚愧，本人大學(xué)時期學(xué)的就是這個專業(yè)，不過現(xiàn)在從事的行與這無關(guān)，但這絲毫不影響我回答這位同學(xué)的問題。

個人觀點：與其讓別人給你指定機型，不如自己研究，因為你的職業(yè)方向是程序“猿”，其他職業(yè)的人不會可以，但是你一定要略有所知，因為，你可能要經(jīng)?！皳Q”系統(tǒng)，還是對計算機硬件有一定的了解，以后更方便。（不說費話，直奔主題）

俗話說：授人以魚不如授人以漁！

給你幾條經(jīng)驗分享：

1、如果是編程，建議采用Intel平臺的處理器（順帶說一下，若是臺式機，CPU有散裝和盒裝之分，前者CPU風(fēng)扇不是原裝，而后者則是原廠產(chǎn)品，噪音低，效果好）。

2、內(nèi)存，目前漲價都漲瘋的，8G夠你用了。

3、硬盤，固態(tài)硬盤速度讓你不再想用機械硬盤，優(yōu)點：速度飛快，缺點，價格高，缺失的數(shù)據(jù)無法恢復(fù)（河南新鄉(xiāng)7.9暴雨后好多被水洗的固態(tài)硬盤數(shù)據(jù)無法恢復(fù)，我的沒被水洗，一直也沒出現(xiàn)問題），有純固態(tài)，純機械的，還有雙混，自己選擇吧，考驗一下自己。

4、再來說下**作系統(tǒng)，一般Windows系統(tǒng)都是家庭版，這個版本是Windows家族里地位最低的，因為人家有家庭高級版、專業(yè)版、企業(yè)版、教育版、旗艦版等，肯定想法讓你付費。另外還有DOS，也就是”小黑板“，還有基于Linux的Ubuntu系統(tǒng)。在同一品牌同等的硬件配置下肯定后面兩個價格相對便宜。

5、顯卡，看你自己的**，N卡適合動畫游戲等，而A卡適合做圖。

希望能幫助你，有不明白的或是有具體看好的型號可以私信我。

先說這么多吧，都早上兩點多了……

3、別克和雪佛蘭哪個檔次高？

別克汽車在美國車市**低于「雪佛蘭」-車型規(guī)劃存在較大差異

內(nèi)容概述：

別克汽車美版車型**與價格標(biāo)準(zhǔn)雪佛蘭品牌的本土車型與合資車型差異

關(guān)于美系汽車品牌「別克·雪佛蘭」哪個級別更高的問題，解析如基于兩個不同的市場，則會有完全不同的**。國內(nèi)車市別克汽車的**更高，但是并不代表車輛使用的技術(shù)更先進(jìn)，或者說車輛的品質(zhì)會更高；可以說別克只是在內(nèi)飾方面多了一些成本投入，能夠吸引的也無非是一些不夠懂車的消費者，為什么這么說呢？

六大車型·綜合對比

「邁銳寶XL&君威」，這兩臺車都有國產(chǎn)與美版，價格是君威高很多。但是兩臺車的動力傳動系統(tǒng)卻沒有區(qū)別，尤其是2021款Malibu更新之后。

1.5T&9AT手自一體2.0T&9AT手自一體E2平臺打造

嚴(yán)格意義上兩車只有外觀內(nèi)飾設(shè)計，以及內(nèi)飾用料的程度差異；在性能與油耗方面的表現(xiàn)都是沒有區(qū)別的，新君威GS換裝LSY-2.0T發(fā)動機后連性能優(yōu)勢都不存在，而內(nèi)飾的差異可以說明君威的檔次更高，但似乎還無法支撐起“2W＋”的的差價吧。

「昂科威&探界者」同樣也都有美版，至于產(chǎn)品**仍舊是有差價的，標(biāo)準(zhǔn)基本在3k-$左右，折算**幣仍接近兩萬。但是美版昂科威是沒有“1.5T&7DCT”干式雙離合選項的，而且在配置方面確實比合資生產(chǎn)的版本高很多。

但是綜合品質(zhì)一定是探界者更高，比如相同的1.5T選項使用了6AT手自一體；發(fā)動機也換裝了LSY，要知道最新款美版“昂科威s”也只是用到這臺機器，且變速箱同樣為9AT手自一體。由此可見別克汽車產(chǎn)品**在其本土市場也高不到拿去，所謂的與奧迪寶馬沃爾沃等品牌相當(dāng)，原因是這些品牌的車輛在北美車市的**也是不高的。

「開拓者&昂科旗」的對比可能會有些難以接受，因為開拓者有美版選項，而昂科旗卻是臺“**車”。這就足以說明別克汽車**究竟是高還是低了，開拓者的級別顯然是高于昂科威的，與昂科雷應(yīng)當(dāng)屬于同級車輛。

美版開拓者還提供了六缸大排量選項，而合資版本用到了9AT手自一體，但是別克同級車卻沒有手動控制模式。至此如果仍舊單純討論內(nèi)飾的話，只能說這些用戶傻的可愛了。重點是昂科旗的價格已然重合了凱迪拉克XT6，相同預(yù)算完全沒有理由再考慮別克汽車。至于進(jìn)口昂科雷也沒有討論價值，因為進(jìn)口的雪佛蘭品質(zhì)是完全不同的。

本土車市·表現(xiàn)差異

別克汽車的全球銷量主要依靠**汽車市場，參考2019年的數(shù)據(jù)，83%的銷量來自上汽通用別克與部分中東市場；在美國市場的銷量自然是低到17%，實際銷量數(shù)據(jù)在銷榜的排名低到不好評價。

造成這種現(xiàn)象的原因是其產(chǎn)品**非常另類，消費的也只是早期積累的品牌情懷而已。

比如美版君越提供的是「2.5L-6AT」與「3.6L-9AT」的組合，雖然提供了四驅(qū)版本選項，但是這種組合的特點是動力偏弱且油耗過高。

美國汽車用戶可以分為兩個陣營，預(yù)算充足的會選擇其本土品牌的全尺寸皮卡與豪華越野車，預(yù)算不足則需要選擇價格與耗油量都足夠低的日系與韓系汽車；作為過渡選項使用，最終還是要選擇第一類車型。別克汽車的選項處于不上不下的**，所以從品牌形象到銷量都越來越差。

參考車型：別克GL8是知名度極高的MPV，但是原型車是「雪佛蘭·venture」；在這臺車熱銷多年后，別克才用同款車貼標(biāo)在國內(nèi)銷售，2005年回到美國市場的銷量表現(xiàn)很差，因為這種差異**已經(jīng)讓別克汽車的形象成為“弟弟”了。

別克汽車在北美就像是“老年代步車”，轎車與克萊斯勒300C的**相當(dāng)，MPV如果沒有停產(chǎn)其實也和大捷龍屬于同一水平。這些車型在美國并不是很受歡迎的，所以別克就像是DS一樣，似乎除了別克自己認(rèn)為品牌足夠高端以外，用戶是普遍不這么看的。

雪佛蘭汽車更顯原汁原味，代表車型有兩臺值得參考，且**均高于別克汽車。

索羅德-29795$，雙排剩余選項33695-54435$薩博班-起售價52995-73595$

這個價格足以說明雪佛蘭的檔次是否高于別克了，因為別克既沒有此類非承載車身的硬派車型，同時也沒有價格標(biāo)準(zhǔn)在這一范圍內(nèi)的選項。所以美版別克只是部分普通代步汽車的價格略高一些，但是這些車輛的等級決定了品牌整體形象**不會很高。

重點：皮卡是美國汽車文化的標(biāo)簽車型，曾經(jīng)的熱銷確實是因為職業(yè)運輸?shù)氖褂贸杀具^高，為降低各類開支所以這種多用途貨車被廣泛接納。但隨著福特、道奇、雪佛蘭、吉姆西等品牌的發(fā)力，皮卡逐漸被包裝為高端豪華汽車。

美式皮卡也確實具備豪車的品質(zhì)，強勁的動力、碩大的車身、理想的駕駛感，以及穩(wěn)定可靠的四驅(qū)系統(tǒng)，這些都是高端車型需要具備的特點。所以現(xiàn)在的皮卡已經(jīng)成為“北美豪車”的標(biāo)桿，缺少這種車型的品牌自然也談不到高級了，別克的**正是這樣。

小編綜合來說：別克汽車是因為在其本土市場的銷量過差，通用集團(tuán)為了盤活這一品牌，可以將別克包裝的更高級，而雪佛蘭則只能為別克讓路，所以也才有了這種局面。

但是在技術(shù)層面別克真的缺少亮點，通用汽車也沒有更多的技術(shù)儲備，可以讓車輛在真實品質(zhì)方面進(jìn)行差異化**。而雪佛蘭的本土車型即使換標(biāo)別克也不會在國內(nèi)熱銷，因為這些大塊頭的耗油量實在過于夸張；所以別克其實是沒有未來的，如果有一天美國公司成為眾矢之的，別克在國內(nèi)汽車市場無法生存后，相信首選消失的就會是這個品牌。

編輯：天和Auto-汽車科學(xué)島

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4、運營的職業(yè)規(guī)劃和職業(yè)**是什么？

運營的崗位就是通往首席**或者市場總監(jiān)的一個訓(xùn)練營。有很多做運營的人，工作多年，始終無法晉升管理崗位，年復(fù)一年的做著活動策劃專題設(shè)計。還有那些專注各種指標(biāo)提升的落地執(zhí)行。假如你是一個實習(xí)生剛?cè)腴T，大多是從事非?；A(chǔ)，沒有價值的事情。其中包括一些體力活兒，比如說那種運營要做一些內(nèi)容準(zhǔn)備，上傳圖片，編輯文本。這些繁重的工作活動的運營，要做活動的前期調(diào)研，產(chǎn)品運營，還要做產(chǎn)品的前期調(diào)研，找各種人要數(shù)據(jù)和表格，打電話去研究用戶的反饋信息。如果你用心就可以有收獲。先思考，后動手，效率更高。比如說產(chǎn)品運營的前期調(diào)研，你需要每天給客戶打電話，獲得談話的內(nèi)容，第二要怎么從這個內(nèi)容中提取相似的需求，并且分門別類地交給產(chǎn)品經(jīng)理這種工作可以鍛煉你小編綜合來說歸納的能力以及你的思維方式。

運營的工作也是循序漸進(jìn)的，需要花費大量的時間和精力。也正因為這樣的一個好的運營，實際上比一個好的產(chǎn)品經(jīng)理更加稀有。那么運營的職業(yè)**是什么呢？**員，他的職業(yè)發(fā)展軌跡和人力資源相似。人力資源工作包括了招聘管理，企業(yè)文化，還有制度建設(shè)，薪酬制定與管理。從事人力資源的人很少這三項都精通，至少起步是以一個分類來入門，隨著工作的錘煉經(jīng)驗增加，可能在其他分類中，工作起來換位。有的人力總監(jiān)，他的任職要求，往往都是三項全能運營經(jīng)理還可以挑戰(zhàn)副總裁，副總監(jiān)這些職位，所有高層副級人物頭銜。

運營的工作是一個進(jìn)入互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)很好的起點，相比產(chǎn)品經(jīng)理的發(fā)展道路，運營可以到達(dá)其他很多領(lǐng)域。**員可以轉(zhuǎn)產(chǎn)品經(jīng)理的崗位，但很少有產(chǎn)品經(jīng)理能夠轉(zhuǎn)成運營的崗位，**員可以轉(zhuǎn)文案，商務(wù)崗位還可以轉(zhuǎn)咨詢崗位，但是反過來就很難。

運營工作，他的職業(yè)發(fā)展路徑和其他的互聯(lián)網(wǎng)崗位類似。**員同樣有機會出任CEO。剛從**員通過兩三年的努力，達(dá)到了骨干主管的級別，其中一部分人經(jīng)過兩三年努力得到了經(jīng)理的級別。還有一部分人經(jīng)過努力之后達(dá)到了高級經(jīng)理甚至總監(jiān)的級別?？梢赃_(dá)到總監(jiān)以上級別的人物就很少，但是至少這是一個值得努力的發(fā)展方向。在任何一家公司，任何一個崗位都得需要堅持兩三年才能明白了公司的具體情況，崗位細(xì)節(jié)。我是彩虹譯，大體介紹到這里。

5、如何找到目標(biāo)客戶群？

網(wǎng)絡(luò)推廣，本質(zhì)還是內(nèi)容和曝光兩個手段，內(nèi)容是根本的，巧婦難為無米之炊，你自己要先從內(nèi)容創(chuàng)立抓起，請關(guān)注：容濟(jì)點火器

1、不管是做**還是**或者其他自媒體推廣，你要有人幫你寫文章了，而且要和你的用戶喜好相關(guān)，能讓他們共鳴的，引起他們自動幫你傳播的。

2、開始最好你自己來，畢竟你熟悉這個行業(yè)，你知道如何寫這些文章，如果你實在不懂編輯，可以找一個中文或者相關(guān)專業(yè)的學(xué)生來按照你的意思來寫。

3、只要你文章都是原創(chuàng)的，通過頭條或者微信**這些，每天堅持至少發(fā)布一條，三個月后肯定會有一定的小成就，所謂的成就就是積累了你圈子里邊的粉絲。

4、可以適當(dāng)做一些小活動，這個可以請人在一些論壇發(fā)帖，說某月某**要送什么樣的小產(chǎn)品，叫他們關(guān)注你的**或者**，這些論壇都要你行內(nèi)的。

5、請人在微信群里邊發(fā)你的文章鏈接。

6、開通**的廣告服務(wù)，推廣你的文章。

7、用戶積累是需要一定時間的，你的產(chǎn)品和服務(wù)要適當(dāng)跟上，別指望一天能暴漲的。

• 1、釘釘現(xiàn)在有什么方法可以虛擬**？

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